A Hemocromatose Hereditária (HH) é uma doença autossómica recessiva
caracterizada pela absorção excessiva de ferro a nível intestinal e sua acumulação
em órgãos vitais, podendo originar cardiomiopatia, cirrose e carcinoma
hepatocelular. O correspondente diagnóstico molecular é obtido
pela associação com genótipos específicos no gene HFE (homozigotia
para p.Cys282Tyr ou heterozigotia composta p.Cys282Tyr/p.His63Asp).
Contudo, nos países do sul da Europa, cerca de um terço dos doentes
com diagnóstico clínico de HH não apresenta os referidos genótipos. Para
identificar a base molecular da HH não-clássica em Portugal usaram-se
metodologias de pesquisa geral de variantes genéticas (SSCP e dHPLC),
Next-Generation Sequencing (NGS) e sequenciação de Sanger, cobrindo
seis genes relacionados com o metabolismo do ferro em 303 doentes.
Identificaram-se 69 variantes diferentes e de vários tipos, por ex. missense,
nonsense, de splicing, que perturbam a transcrição do gene ou a regulação
da tradução do mRNA. Seguidamente, realizaram-se estudos in silico
e in vitro para esclarecer o significado etiológico de algumas das novas variantes.
Concluiu-se que a base molecular desta patologia é bastante heterogénea
e que a NGS é uma ferramenta adequada para efetuar a análise
simultânea dos vários genes num grande número de amostras. Contudo,
o estabelecimento da relevância clínica de algumas variantes requer a realização
de estudos funcionais.